日军继1941年对苏南抗日根据地苏常太、澄锡虞地区进行的第一、第二期“清乡”后，于1942年春，以其第十五师团一部，对京沪路以北澄西地区实施第三期“清乡”；同时，对京沪路以南茅山抗日根据地进行“扫荡”，力图摧毁苏南杭日根据地，消灭新四军第十六旅。
根据新四军军部指示，第十六旅在京沪路以北，采取以隐蔽斗争为主，组织精干的便衣武装打击小股敌人，坚持澄西地区的斗争；在京沪路以南，采取以地方武装、民兵为骨干，开展群众性游击战，粉碎敌之“扫荡”。旅主力则分别向丹（阳）金（坛）武（进）、太（湖）滆（湖）、横山（溧水县西）、大官圩等地分散游击，恢复了这四块游击根据地。
与此同时，日军独立混成第十二旅团一部及伪军共5000余人，分三路“扫荡”苏中抗日根据地南通地区。3月9日，当由东台潘家出动的一路敌军进占三仓镇时，新四军第一师以一部兵力突然包围敌军，战至10日晨，歼敌大半，残敌施放毒气，突围逃窜。与此同时，由岔河和马塘出动的另两路敌军合击丰利。我第一师以一部沿途阻击敌军，另以优势兵力袭击敌侧后，歼敌一部，迫其于12日仓惶撤退。此役，共歼日、伪军800余名，并乘胜收复南坎、双甸等镇。
6月，日军开始对苏中抗日根据地进行军事“清剿”，企图歼灭新四军第一师主力，变苏中抗日根据地为其占领区。
6月12日，敌开始对苏中第四分区的海门、启东地区进行“清剿”。以独立混成第十二旅团一部及伪军7个营共4000余人，在完成对该地区包围封锁后，分别从茅镇、四甲坝、掘港出动，由西向东反复“清剿”，并在包场、吕四、久隆等地构筑据点，控制海门至启东、四甲坝至吕四两条公路：然后，依托这些据点、公路，逐乡搜捕我党政军人员和抗日群众骨干；同时，编组保甲，建立伪政权，进行经济掠夺和欺骗宣传。
第一师于敌行动前，即将后方机关北移至大丰县王家舍。师部及第三旅指挥机关和主力部队也适时跳出敌之封锁区，转移至南通以西地区。留在原地坚持斗争的第三旅第八团一部与海启警卫团密切协同，以班或排为单位，分散游击，穿插于敌严密封锁区内，袭击敌“搜剿”分队和指挥机构，消耗、疲惫敌人；同时，广泛开展分化瓦解敌军工作，并选派部分政治上较强的人员打入敌人内部，掌握敌之动向。6月24日，根据新四军军部的统一部署，第二师在天长、仪征、扬州地区，第三师在陈家洋、海河、上冈地区，第十八旅在江都、高邮地区，第二旅在盐城、东台、建阳地区，第一旅在泰兴、黄桥地区，同时对当面的日、伪军守备薄弱的据点和交通线，展开破袭战，策应苏中海门、启东地区的反“清剿”斗争。在1个月反“清剿”斗争中，第一师共歼敌2000余人。敌遭我不断打击后，除留一部兵力在海门、启东地区巩固其所占地区外，主力转向对苏中第三分区进行“清剿”，企图继续寻歼第一师主力。
7月10日，敌以6000余人兵力分别对泰兴、靖江、泰州和如（皋）西地区进行“清剿”，构筑据点，修筑公路，并依托据点、公路进行分割、封锁，下乡捕捉我方人员，清查户口，编组保甲。第一师第一旅根据军、师首长的指示，主力适时转移至“清剿”区外，仅留两个营兵力于蒋垛东西地区，协同第三军分区独立团，分散游击，坚持原地斗争；同时，组织强有力的便衣短枪队，插入敌后方，袭拢敌守备薄弱据点。敌在寻歼第一师主力的企图破产后，遂于8月中旬转移兵力，准备对苏中第一分区的江（都）高（邮）宝（应）地区进行“清剿”。
9月25日，敌以1500余人首先对江高宝地区的临泽以北进行“清剿”；继而于10月16日，又转向对临泽以南、樊川以北地区进行“清剿”。新四军第十八旅根据第一师首长指示，于敌“清剿”前即将主力大部分别转移至东台和苏南之丹阳、金坛、武进地区，仅留一部兵力协同地方武装坚持原地斗争。但由于临泽南北均系水网地区，敌集中大量汽艇利用河川频繁巡逻，增加了我军隐蔽、机动的困难，而该区地方武装数量较少，干部又缺乏斗争经验，因而根据地受到较大损失，基本上受为游击区。
敌对苏中地区的“清剿”，持续近半年之久。第一师在敌人不断构筑据点，加修公路，严密封锁情况下，紧密依靠群众，坚持广泛的、分散的群众性游击战，大力开展瓦解敌军的工作，把公开的武装斗争与秘密斗争、合法斗争结合起来，打破了敌消灭新四军第一师主力，变苏中地区为其占领区的企图，根据地军民得到了锻炼，取得了反“清剿”斗争的胜利。
